Hemocromatoza ereditară și importanța determinării fierului

Cuprins:

• Etiologia tipurilor de hemocromatoză ereditară
• Instrumente utile în diagnosticarea cazurilor de hemocromatoză
• Simptomele hemocromatozei ereditare
• Tratementul hemocromatozei ereditare

Etiologia tipurilor de hemocromatoză ereditară

Există 4 tipuri de hemocromatoză ereditară, clasificare stabilită în funcție de gena care suferă modificari (mutații).²

• Tipul 1: Mutații ale genei HFE (regulatorul uman homeostatic al fierului).

Peste 80% dintre cazurile de hemocromatoză sunt produse de o mutație homozigotă C282Y sau heterozigotă compusă C282Y/H63D. Tulburarea este transmisă autozomal recesiv, cu o frecvență homozigotă de 1:200 și o frecvență heterozigotă de 1:8 la persoanele de origine din nordul Europei. Este mai puțin frecventă în rândul persoanelor afro-americane și rară în rândul persoanelor de origine asiatică. Un procent de 83% dintre pacienții ce prezintă simptomatologia specifică hemocromatozei sunt homozigoți. Cu toate acestea, din motive încă necunoscute, boala fenotipică (cu manifestări clinice) este mai puțin frecventă – multe persoane homozigote nu manifestă tulburarea.

• Tipul 2 (hemocromatoză juvenilă) – caracterizată prin mutații ale genelor HJV (co-receptorul hemojuvelin BMP) și HAMP (peptida antimicrobiană hepcidină) este o tulburare recesivă autozomală rară. Se manifestă adesea la adolescenți.
• Tipul 3 – Mutațiile genei receptorului transferinei 2 (TFR2) care codifică o proteină implicată în controlul saturației transferinei, pot provoca o formă rară (autozomal recesivă) de hemocromatoză.
• Tipul 4 (boala feroportinei): mutații ale genei SLC40A1 apare în mare parte la persoanele de origine sud-europeană. Rezultă dintr-o mutație autozomal dominantă a genei SLC40A1. Acesta mutație produce un dezechilibru, afectănd capacitatea proteinei numită feroportină (care transportă fierul din interiorul celulei către exteriorul său) de a lega proteina numită hepcidina (cu rol de regulator cheie al intrării fierului în circulație, la mamifere).

În deficitul de transferină (hipo- sau atransferinemie), fierul absorbit care intră în sistemul portal, neputând fi legat de transferină, este depus în ficat. Din cauza deficitului acestei proteine, transportul de fier la locurile de producție a eritrocitelor este redus..

În deficitul de ceruloplasmină (aceruloplasminemia), lipsa feroxidazei determină conversia defectuoasă a Fe²⁺ în Fe³⁺; acesta fiind necesară pentru legarea la transferină. Legarea defectuoasă a transferinei afectează transportul fierului, de la depozitele intracelulare la transportul plasmatic, ducând la acumularea de fier în țesuturi.

Instrumente utile în diagnosticarea cazurilor de hemocromatoză

Hemocromatoza ereditară poate fi dificil de diagnosticat³. Simptomele precoce, precum articulațiile rigide și oboseala, se pot datora și altor afecțiuni. Multe persoane diagnosticate nu prezintă nicio simptomatologie, în afara unor niveluri ridicate de fier în sânge.

Teste sanguine

Cele două teste cheie pentru detectarea supraîncărcării cu fier sunt:

Coeficientul de saturație a transferinei. Spre deosebire de sideremie ( fier în sânge), care prezintă variaţii diurne mari, nivelul transferinei serice este mult mai constant. Transferina furnizează fier către precursorii eritroizi şi alte celule, prin legarea de receptori specifici de pe suprafaţa celulară⁴. În mod fiziologic cantitatea de fier furnizată organismului este reglată pentru sinteza de hemoglobină, în funcţie de nevoile celulare.

Feritina serică. Acest test măsoară cantitatea de fier stocată în ficat. Atunci cand valorile coeficientului de saturație a transferinei sunt mai mari decât în mod normal, medicul clinician va recomanda măsurarea feritinei serice.

Testare genetică hemocromatoză ereditară tip1 (mutații  HFE:C282Y; H63D).

Observaţiile generate de studiile clinice au indicat faptul că analiza mutaţiilor genei HFE contribuie semnificativ la diagnosticul hemocromatozei ereditare. Depistarea precoce şi efectuarea de flebotomie (extragerea și evacuarea de sânge venos) înainte de apariţia cirozei poate reduce morbiditatea, prelungind speranţa de viaţă a pacientului.

Testarea genetică se indică la pacienţii care prezintă în mod repetat valori ale saturaţiei transferinei > 45%, chiar și în absenţa valorilor crescute ale feritinei.

Testare genetică hemocromatoză ereditară-secvențiere completă – evaluare genetică extinsă la nivel de genom, pentru confirmarea unor mutații implicate în etiologia bolii.

Teste suplimentare

Examenul RMN este o modalitate rapidă și neinvazivă de a măsura gradul de supraîncărcare ficatului cu fier.

Biopsia hepatică. În situația în care medicul suspectează existența unor leziuni hepatice, acesta va recomanda prelevarea unei probe de tesut de la acest nivel. 

Simptomele hemocromatozei ereditare

De-a lungul timpului, experții au considerat că simptomele nu se instalează decât ulterior apariției leziunilor semnificative ale organelor. Cu toate acestea, deteriorarea organelor este lentă și subtilă, iar starea de oboseală și alte simptome nespecifice pot să apară precoce.

Astfel, disfuncția hepatică se poate manifesta insidios, cu oboseală, dureri abdominale în cadranul superior drept și hepatomegalie (ficat mărit de volum). Rezultatele anormale ale analizelor de laborator, ce urmăresc supraîncărcarea cu fier și instalarea hepatitei, preced, de regulă, simptomele.

În hemocromatoza ereditară de tip 1(HFE), simptomele sunt legate de organele ce pot depozita cea mai mare cantitate de fier. La bărbați, poate sa apară inițial hipogonadismul și disfuncția erectilă cauzată de depunerea fierului la nivelul gonadelor.

Intoleranța la glucoză sau diabetul zaharat este o altă manifestare inițială comună. Boala hepatică este cea mai frecventă complicație și poate progresa până la ciroză – un procent de 20 până la 30% dintre pacienții cu ciroză vor dezvolta carcinom hepatocelular. Boala hepatică este cea mai frecventă cauză de deces. Creșterea valorilor enzimele hepatice (transaminaze – TGO și TGP) este una dintre cele mai frecvente anomalii de laborator la pacienții cu hemocromatoză de tip 1.

Cardiomiopatia cu insuficiență cardiacă este cea de-a 2-a cea mai frecventă complicație cu efecte fatale. Hiperpigmentarea (diabetul bronzat) și porfiria cutanea tarda sunt frecvente, la fel ca și artropatia (boala articulară) simptomatică de la nivelul mâinii.

În forma de boală tip 2, simptomele și semnele includ hepatomegalie progresivă și hipogonadism hipogonadotrop, iar în forma de boală tip 3, simptomele și semnele sunt similare cu hemocromatoza ereditară de tip 1 (HFE).

Forma clinică tip 4 se manifestă în primul deceniu de viață ca niveluri crescute de feritină serică cu saturație scăzută sau normală a transferinei; saturația progresivă a transferinei apare atunci când pacienții au vârste cuprinse între 20 și 30 de ani. Manifestările clinice sunt mai ușoare, compartativ cu forma  tip 1, cu afectare hepatică moderată și anemie ușoară.

Tratementul hemocromatozei ereditare

De obicei, extragerea controlată a unei cantități de sânge (flebotomia) este cel mai bun tratament⁵ deoarece previne deteriorarea suplimentară a organelor, neavând însă niciun efect asupra celor deja instalate. Flebotomia este indicată inițial o dată sau uneori de două ori pe săptămână. Periodic, aproximativ 500 de mililitri de sânge sunt îndepărtați până când nivelul de fier și procentul de fier din transferină devin normale. Flebotomia se face apoi recurent, pentru a menține depozitele de fier la niveluri normale.

Persoanelor diagnosticate cu ciroză le este recomandată efectuarea unei ecografii la fiecare 6 luni, în vederea unui screening pentru evaluarea posibilei evoluții către cancer hepatic.

Persoanele cu hemocromatoză ereditară pot avea o dietă normală, sănătoasă, inclusiv alimente care conțin fier. Medicii pot indica limitarea consumului de alcool, deoarece acesta poate crește absorbția fierului și, de asemenea, crește riscul de ciroză.

Referințe:

1. Hereditary Hemochromatosis | CDC
2. Hereditary Hemochromatosis – Hematology and Oncology – MSD Manual Professional Edition (msdmanuals.com)
3. Hemochromatosis – Diagnosis and treatment – Mayo Clinic
4. Coeficientul de saturatie a transferinei (TS / TfS) – Synevo
5. Hemochromatosis – Blood Disorders – MSD Manual Consumer Version (msdmanuals.com)