Trombofilia: factorii genetici și implicarea lor în trombozele venoase profunde și trombembolismul pulmonar

Cuprins:

• Tipuri de trombofilie
• Trombofilia și procesul de coagulare
• Deficitul de anticoagulanți naturali (Antitrombină, Proteina C, Proteina S)

În cazul leziunilor peretelui vascular este inițiat un proces numit hemostază fiziologică prin care se formează un blocaj la locul leziunii, susținând oprirea sângerării. Trombocite (plachetele sanguine) aderă de stratul intern al peretelui vascular (endoteliu), formează între ele un conglomerat la locul respectiv și inițiază un proces de activare în etape cunoscut și sub denumirea de cascada a coagulării, pe măsură ce proteinele (factori de coagulare) sunt implicate una după alta, în formarea cheagului. Produsul final obținut este un cheag (tromb) stabil care împiedică pierderea suplimentară de sânge și rămâne la locul respectiv până la vindecarea zonei lezate.

Cheagul este descompus atunci când leziunea peretelui vascular se vindecă și prezența sa nu mai este necesară. Pentru ca un cheag stabil să se formeze și sângerarea să se oprească este necesar să existe o cantitate adecvată de trombocite, suficienți factori de coagulare, iar fiecare dintre aceștia trebuie să funcționeze normal. În cazul în care procesul nu funcționează corect, se poate dezvolta un cheag în vasele de sânge, blocând fluxul sanguin către țesuturile din jur. Acest lucru se numește tromboză.

Tipuri de trombofilie

Există două tipuri de trombofilie – dobândită și moștenită.

În caz de trombofilie dobândită, coagularea anormală este, de obicei, legată de o cauză specifică, cum ar fi perioadele prelungite de repaus la pat după o intervenție chirurgicală, traumatisme la picior sau prezența unui anumit tip de cancer.

Pacienții cu trombofilie ereditară prezintă o tendință de formare a trombilor din cauza unei predispoziții genetice moștenite de la părinți. Aceștia pot avea un istoric familial de rude cu probleme de coagulare, anormală sau excesivă, a sângelui.

Trombofilia și procesul de coagulare

Pentru ca procesul de coagulare să funcționeze, proteinele implicate trebuie să fie prezente în cantități adecvate și să acționeze corect. Este posibil, în cazul persoanelor cu trombofilie ereditară ca organismul să nu producă o cantitate suficientă dintr-un anumit factor de coagulare.

Factorii trombofilici ereditari sunt caracterizați prin mutații genetice care predispun indivizii la coagularea sângelui excesivă și, implicit, la formarea cheagurilor. Cu toate acestea, multe persoane cu variante genetice specifice nu vor dezvolta niciun episod trombotic în cursul vieţii.

Pentru ca o formă de trombofilie ereditară să se manifeste clinic, este nevoie de factori predispozanţi, cum ar fi:

• sarcina;
• administrarea de contraceptive orale;
• intervențiile chirurgicale majore;
• imobilizarea prelungită la pat;
• diverse neoplazii;
• călătoriile lungi cu avionul.

Anomalii ale diverselor componente ale căii de coagulare a sângelui, apărute ca urmare a unor mutații genetice pot determina trombofilie:

• Factorul V Leiden;
• Mutaţia factorului II (protrombinei);
• Deficienţa proteinei C;
• Deficienţa proteinei S;
• Deficienţa de antitrombină.

Factorul V Leiden

În timpul coagulării sângelui, factorul V este în mod normal inactivat de o proteină – proteina C activată (APC) pentru a împiedica formarea unui cheag de sânge prea mare.

Factorul V Leiden este cauzat de o mutație genetică a factorului V, care rezistă la inactivarea de către APC, iar coagularea rămâne mai activă decât de obicei, crescând riscurile de formare a unui cheag de sânge în venele profunde ale picioarelor (TVP, tromboza venoasă profundă) sau de rupere și blocare a unei vene (tromboembolism venos sau TEV).

Este cel mai frecvent defect trombofilic ereditar, fiind prezent în 5-7% din populația caucaziană și reprezintă 40% până la 50% din toate cazurile de trombofilie ereditară.

În ceea ce privește analizele pentru trombofilie, pentru testarea factorului V Leiden există două tipuri de teste care pot fi efectuate pentru a determina dacă o persoană prezintă această modificare genetică:

1. Testul de rezistență la proteina C activată (APC) evaluează răspunsul factorului V la proteina C activată care reglează în mod natural coagularea sângelui.

În aproximativ 90% din cazuri, rezistența la APC este cauzată de o mutație a factorului V Leiden, iar testul de rezistență la APC are o sensibilitate mai mare de 99% pentru detectarea acestei mutații.

• Dacă rezistența este prezentă, atunci se efectuează Mutatia factorului V Leiden-detecție și genotipare, care identifică prezența mutației genetice specifice asociate cu Factorul V Leiden. Acest test este util atât pentru a confirma diagnosticul, cât și pentru a determina dacă persoana are una sau două copii ale mutației (este heterozigotă sau homozigotă pentru mutație).

Mutaţia factorului II (protrombinică), cunoscută și sub numele de mutația G20210A a genei protrombinei, esteal doilea defect trombofilic ca frecvenţă (2-3% din populația caucaziană). Protrombina este o proteină din sânge esențială pentru coagularea normală, iar mutația factorului II determină producția excesivă a acestei proteine. Acest lucru poate duce la o creștere a coagulabilității și, implicit, la un risc crescut de formare a cheagurilor de sânge (tromboză).

Pentru diagnosticul mutației Factorului II este efectuat un test real-time PCR (analizează materialul genetic) în vederea detectării mutației G20210A din gena protrombinei: mutația protrombinică (factor II).

Factorul V Leiden și mutația protrombinică G20210 sunt recomandate atunci când se suspectează că o persoană are o predispoziție ereditară pentru evenimente trombotice, astfel:

• are o primă tromboză venoasă profundă (TVP) sau un trombembolism venos (TEV) înainte de vârsta de 50 de ani;
• are TVP sau EP recurente;
• are un cheag de sânge într-o parte neobișnuită a corpului, cum ar fi venele hepatice, renale, cerebrale, la nivelul intestinului și pelvisului (mezenterice) sau în vasele de la nivelul globilor oculari;
• are antecedente personale sau familiale de TVP sau TEV recurente;
• are o primă TVP din cauza utilizării contraceptivelor orale, sarcinii sau terapiei de substituție hormonală;
• avorturi spontane inexplicabile, în special cele care apar în al doilea sau al treilea trimestru de sarcină.

Deficitul de anticoagulanți naturali (Antitrombină, Proteina C, Proteina S)

Deficitele congenitale generate de acești factori sunt rare și se întâlnesc la mai puțin de 1% din populație.

Deficitul proteinei C și deficiența proteinei S

Proteina C și S sunt două proteine din sânge care ajută la reglarea mecanismului de formare a trombilor. Aceste analize pentru trombofilie sunt adesea efectuate împreună ca parte a investigației unei posibile tulburări excesive de coagulare. Ele pot ajuta la diagnosticul unor afecțiuni importante care apar ca urmare a apariției unor trombi cu risc semnificativ pentru starea de sănătate, cum ar fi tromboza venoasă profundă (TVP) sau embolia pulmonară (EP).

Testele pentru proteina C și proteina S se recomandă când:

• există un cheag de sânge, mai ales la o vârstă relativ tânără (sub 50 de ani);
• există un tromb într-o locație neobișnuită, cum ar fi venele hepatice și renale (care provin din ficat sau rinichi) sau vasele  de la nivelul globului ocular;
• au existat mai multe episoade de tromboză;
• nu există alte motive evidente pentru dezvoltarea unui tromb;
• un nou-născut are o tulburare severă de coagulare, cum ar fi coagularea intravasculară diseminată (DIC) sau purpura fulminans;
• există o rudă apropiată cu o deficiență moștenită de proteină C sau S, mai ales dacă aceasta are o formă severă sau a avut primul trombembolism venos (TEV) la o vârstă fragedă.

Nivelurile de proteină C și proteină S sunt afectate de existența unui tromb și de tratamentul cu anticoagulante. Prin urmare, pentru a determina valorile inițiale, testarea trebuie efectuată după ce cheagul de sânge s-a remis și după întreruperea tratamentului cu anticoagulant.

Deficitul de proteina C sau S se poate datora unei afecțiuni subiacente (dobândită), cum ar fi boli hepatice, renale, infecții severe sau cancer, însă poate fi și moștenită, transmisă de la părinți la copii. Atât deficitul de proteină C, cât și deficitul de proteină S sunt moștenite după un model autosomal dominant. Aproximativ una la fiecare 200-500 de persoane are o genă normală și una anormală (heterozigot), ceea ce cauzează deficitul de proteină C. Aproximativ una din 500 de persoane are deficiență de proteină S din cauza mutației genei heterozigote.

Deficitul de antitrombină

Antitrombina este o proteină produsă de ficat, care ajută la reglarea cascadei de coagulare prin inhibarea acțiunii mai multor factori (X, IX și XI și trombina), pentru a încetini procesul și a preveni coagularea excesivă sau necorespunzătoare (tromboză). Testarea antitrombinei măsoară activitatea și cantitatea acesteia din sânge și este utilizată pentru a evalua un pacient care suferă de hipercoagulabilitate.

Pacienții cu o tulburare excesivă de coagulare din cauza deficienței moștenite sau dobândite de antitrombină prezintă un risc crescut de a dezvolta cheaguri de sânge, în special în venele profunde, cum ar fi cele de la nivelul picioarelor. Deficiențele moștenite sunt rare, afectând aproximativ una din 5.000 de persoane. Pentru persoanele care moștenesc o genă defectuoasă și o genă normală (heterozigot), episoadele de formare inadecvată a cheagurilor de sânge încep, de obicei, în intervalul de vârstă 20 – 30 de ani.

Există două tipuri de deficit de antitrombină:

• tipul 1 – antitrombina funcționează normal, dar cantitatea este insuficientă;
• tipul 2 – există o cantitate suficientă de antitrombină produsă, dar este disfuncțională.

Aceste tipuri pot fi diferențiate și evaluate prin următoarele testări:

• activitatea antitrombinei, care evaluează funcția antitrombinei;
• antigenul antitrombinic, care măsoară cantitatea de antitrombină prezentă.

Testarea activității antitrombinei este recomandată, împreună cu alte teste specifice pentru tulburări excesive de coagulare (cum ar fi proteina C, proteina S și anticoagulantul lupic), atunci când există:

• episoade recurente de tromoboză;
• nu există un răspuns terapeutic adecvat la tratamentul cu anticoagulante.

Scăderea temporară sau cronică a nivelurilor de antitrombină poate fi observată în condiții care afectează consumul sau producția acesteia, cum ar fi: CID (coagulare intravasculară diseminată), TVP (tromboză venoasă profundă – un cheag de sânge de obicei într-o venă profundă a piciorului), boală hepatică, sindrom nefrotic, embolie pulmonară, terapia cu heparină, sugari în primele zile de viață, terapia cu estrogeni.

---

Referințe:

1. https://www.stoptheclot.org/news/the-genetics-of-thrombophilia/
2. https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/blood-clotting-factor-5-leiden
3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9109469/
4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21116184/
5. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140673603141116/fulltext