myCancerRiskDNA – evaluare risc cancer ereditar, profil genetic extins

Testul este disponibil in urmatoarele locatii: Bucuresti (Unirea, Grozovici, Fundeni, Iancu de Hunedoara), Laboratorul Central,  Laborator Ploiesti, Laborator Cluj-Napoca, Laborator Timisoara, Laborator Iasi. 

Incidenta cancerului in intreaga lume a crescut rapid din cauza imbatranirii populatiei, a poluarii mediului sau a stilului de viata nesanatos. Conform GLOBOCAN, numarul cazurilor noi de cancer si al deceselor cauzate de cancer la nivel mondial a atins circa 12,7 milioane, respectiv 7,6 milioane în 2008, numar ce a crescut la aproximativ 14,1 milioane si, respectiv, 8,2 milioane în 20121. Se estimeaza ca aproximativ 10-20% dintre cancere au componenta ereditara, detectarea mutatiilor patogene in genele implicate in oncogeneza permitand adoptarea unor masuri preventive.

Inca din anii 1990, odata cu descoperirea genelor implicate in oncogeneza, abordarea clinica a evoluat catre oncologia preventiva, cu includerea testarii genetice in estimarea riscului de cancer ereditar. Scopul final al acestor teste este de a stabili masuri de screening sau preventie pentru detectarea cancerului in stadii precoce.

Exista o gama variata de teste genetice disponibile in prezent, de la teste care analizeaza o singura gena sau un singur tip de cancer pana la teste complexe care isi propun sa acopere diferite tipuri de cancer (paneluri pan-cancer).

Literatura de specialitate indica faptul ca utilizarea panelurile pan-cancer imbunatateste performanta comparativ cu testele monogenice sau pentru un singur tip de cancer prin identificarea unui numar mare de pacienti la risc, furnizand o valoare predictiva negativa mare.

MyCancerRiskDNA este un test genetic care analizeaza ADN-ul prin secventierea intregului exom pentru a evidentia prezenta mutatiilor patogene in genele implicate in diferitele tipuri de tumori ereditare (panel de 40 de gene asociate).

Gene analizate in panel au fost selectate pe baza confirmarii de catre un grup de expertii a asocierii gena-patologie si a existentei unor ghiduri de management clinic si sunt asociate cu urmatoarele tipuri de sindroame de cancere ereditare:

• Sindromul Lynch
• Sindromul Gorling
• Sindromul Birt-Hogg-Dube
• Sindormul de cancer ereditar de san si ovar
• Sindrom Cowden
• Sindrom Li-Fraumeni
• Sindromul de fragilitate cromozomiala Nijmegen
• Sindromul Peutz-Jeghers
• Sindomul de melanom/cancer pancreatic
• Polipoza juvenila
• Cancerul ereditar de prostata
• Cancerul gastric difuz
• Gliom
• Melanom
• Neurofibromatoza tip 1
• FAP – Polipoza adenomatoasa familiala
• Polipoza asociata MUTYH
• Polipoza adenomatoasa asociata POLD1 si POLE
• Sindromul de polipoza mixta ereditara
• Sindromul predispozitie tumorala asociata

Analiza permite de asemenea identificarea numarului de cópii a variantelor (CNVs

• Copy Number Variants – deletii / duplicatii) prezente in urmatoarele gene:

• APC – gena care codifica pentru o proteina cu rol critic in diferite procese celulare, actionand ca un supresor al cresterii tumorale. Mutatiile in gena APC se asociaza cu diferite fenotipuri patologice precum tumorile desmoide, polipoza familiala adenomatoasa, hiperplazia adrenala macronodulara primara
• ATM – mutatii in gena ATM au fost asociate cu tumori mamare (20 – 60%), melanoame si sindrom de ataxie-telangiectazie.
• AXIN2 – gena care codifica pentru o proteina implicata in calea de semnalizare Wnt cu rol in diferite procese celulare inclusiv in cele de reparare a leziunilor ADN. Mutatii la nivelul genei AXIN2 determina aparitia carcinomului colonic si al sindromului care asociaza Oligodontia si Cancerul colorectal
• BAP1 – gena ce codifica pentru o proteina numita ubiquitin – carboxi terminal hidrolaza care actioneaza prin indepartarea moleculelor de ubiquitina de pe alte protein, ducand la activarea acestora. Mutatiile aparute la nivelul acestei gene determina sindromul de predispozitie pentru diferite tipuri de tumori, colangiocarcinom, melanom si altele.
• BARD1 – modificari ale genei se asociaza de regula cu tumori de san/ovar dar s-au raportat si cazuri de mutatii patogene in
• BRCA 1 si 2 – Persoanele cu mutaţii patogene în BRCA1/BRCA2 au un risc mai mare decât cel din populaţia generală de a dezvolta la un moment dat în viaţă de cancer de ovar/san. De asemenea, este cunoscută implicarea genelor BRCA1/2 în predispoziţia pentru alte tipuri de cancere (de prostată, pancreatic, uterin, cervical, gastric, vezical, de duct biliar sau melanoame).
• BRIP1 – mutatiile patogene in aceasta gena se asociaza cu cancerul de san/ovar dar si cu anemia Fanconi.
• CDH1 – gena care codifica pentru o proteina aflata in membrana celulelor epiteliale cu rol in adeziunea celulara. Mutatiile la nivelul acestei gene determina aparitia diferitelor tipuri de cancere precum cancerul de san, cancerul gastric difuz ereditar, cancerul ovarian, de prostate,
• CDK4 – codifica pentru o proteina cu activitate kinazica implicata in controlul ciclului celular. Mutatiile aparute la nivelul acestei gene determina aparitia melanomului.
• CDKN2A – produsii genei au functii de supresor al cresterii tumorale si sunt implicati in procesele de senescenta celulara. Mutatiile la nivelul acestei gene duc la aparitia diferitelor tipuri de cancere de la carcinomul scuamos al capului si gatului, la cancerul pulmonar, melanom a.
• CHEK2 – mutatiile patogene in gena CHECK2 apar de regula in tumorile de san/ovar si prostata dar este descrisa si implicarea in alte cancere ereditare/sporadice afectand mai multe organe (prostata, san, plaman, colon, rinichi, tiroida si ovar si chiar in unele tumori cerebrale si osteosarcoame).
• EPCAM – anumite modificari in gena EPCAM se asociaza cu sindom Lynch, o afectiune care creste riscul aparitiei mai multor tipuri de cancere, in mod special colorectal (6% din cazurile de sdr Lynch).
• FLCN – codifica pentru o proteina numita foliculina cu functii celulare putin cunoscute inca. Mutatiile la nivelul acestei gene se asociaza cu sindromul Birt– Hogg – Dube caracterizat prin multiple tumori benigne ale pielii.

• GREM1 – codifica pentru gremlin 1 proteina cu rol in reglarea organogenezei si a proceselor de diferentiere tisulara. Mutatiile la nivelul acestei gene se asociaza cu sindromul de polipoza ereditara mixta 1, caracterizat prin aparitia de numerosi polipi colo-rectali si carcinom colo-rectal.
• HOXB13 – codifica pentru o proteina care codifica activitatea altor gene (actionand ca factor de transcriptie). Mutatiile aparute la nivelul acestei gene se asociaza cu un risc crescut de a dezvolta forme agresive de cancer de prostate.
• MITF – codifica pentru o proteina ce actioneaza ca factor de transcriptie la nivelul melanocitelor. Mutatiile aparute la nivelul acestei gene se asociaza cu risc crescut pentru aparitia
• MLH1 – gena codifica pentru o proteina cu rol important in repararea leziunilor ADN. Mutatii la nivelu acestei gene se asociaza cu aparitia sindromului Lynch (cancer colonic non-polipozic ereditar) si cu risc crescut de a dezvolta cancer ovarian, cancer de endometru
• MLH3 – codifica pentru o proteina care face parte din sistemul de reparare al leziunilor ADN produse prin erori de imperechere ale bazelor azotate. Mutatiile la nivelul acestei gene se asociaza cu aparitia cancerului de endometru si a cancerului colorectal non -polipozic de tip
• MSH2 – mutatiile in stare heterozigota determina aparitia cancerului non- polipozic ereditar. Pacientii cu sindrom Lynch prezinta in 40% dintre cazuri mutatii in gena MSH2, avand risc crescut de a dezvolta pe langa cancerul non polipozic si cancer de endometru, ovar, stomac, intestine subtire, ficat etc. Anumite modificari in gena MSH2 determina o varianta de sindrom Lynch – sindromul Muir – Torre caracterizat prin aparitia cancerului colorectal in asociere cu tumori de piele rare (adenoame, carcinoame sebacee).
• MSH3 – codifica pentru o proteina care face parte din sistemul de reparare al leziunilor ADN produse prin erori de imperechere ale bazelor azotate. Mutatiile la nivelul acestei gene se asociaza cu aparitia cancerului de endometru si a cancerului colorectal non -polipozic de tip
• MSH6 – 10% dintre pacientii cu sindrom Lynch prezinta mutatii in gena MSH6, de regula in stare heterozigota (mutatiile in gena MSH6 fiind asociate in special cu riscul crescut de aparitie al cancerului de endometru). Existenta mutatiilor MSH6 in stare homozigota determina aparitia cancerului colorectal cu debut precoce (uneori in copilarie) si hemopatiilor maligne (leucemii, limfoame).
• MUTYH – mutatiile in gena MUTYH se asociaza cu polipoza (MUTYH- associated polyposis – MAP), afectiune cu transmitere autozomal recesiva (predispozitia pt polipoza gastrointestinala si CCR). Persoanele purtatoare a 2 mutatii MUTYH pe cromozomi diferiti (in trans) – risc estimat de CCR de pana la 80%. Studii recente evidentiaza un risc crescut de cancer mamar (risc x 1,5 in anumite populatii).
• NBN – mutatii in gena NBN determina aparitia sindromului Nijmegen caracterizat prin intarziere de crestere, infectii recurente si risc crescut de a dezvolta cancer. De asemenea, mutatiile in aceasta gena determina risc crescut pentru aparitia altor forme de cancer – de san, ovar, prostata
• NF1 – codifica pentru o proteina numita neurofibromina care actioneaza ca supresor al cresterii tumorale. Mutatiile la nivelul genei NF1 se asociaza cu aparitia neurofibromatozei de tip I si cu un risc crescut de a dezvolta cancer pulmonar, leucemie
• NTHL1 – codifica pentru o proteina care face parte din sistemul de reparare prin excizie a leziunilor ADN. Mutatii la nivelul genei se asociaza cu polipoza adenomatoasa familiala de tip 3
• PALB2 – mutatii in gena PALB2 se asociaza cu risc crescut de cancer de san, ovar, anemie Fanconi, cancer de pancreas
• PMS2 – modificari in gena PMS2 apar la pacientii cu sindrom Lunch, si cresc riscul de aparitie a cancerului ovarian si a altor tipuri de
• POLD1 – gena codifica pentru o proteina implicata in repararea leziunilor ADN. Mutatiile la nivelul acestei gene se asociaza cu aparitia cancerului colo- rectal.
• POLE – gena codifica pentru o proteina implicata in repararea leziunilor ADN si in replicare. Mutatiile la nivelul acestei gene se asociaza cu aparitia cancerului colo-rectal.
• POT1 – gena care codifica pentru o proteina implicata in mentinerea integritatii telomerelor (capetelor cromozomiale). Mutatii la nivelul genei POT1 se asociaza cu diferite tipuri de cancere – melanom, gliom etc
• PTCH1 – codifica pentru o proteina care actioneaza ca receptor pentru diferiti liganzi celulari. Mutatiile la nivelul acestei gene se asociaza cu sindromul Gorlin- carcinom celular bazal nevoid si cu risc crescut de a dezvolta diferite tumori benigne sau
• PTEN – mutatii la nivelul genei PTEN determina aparitia unor fenotipuri diferite de la sindrom Cowden (caracterizat prin hamartoame multiple si risc crescut de a dezvolta anumite tipuri de cancer- san, tiroida, endometru), cancer de san, cap si gat, cancer de plaman, prostata, tulburari din spectru autist, sindrom Bannayan- Reiley- Ruvalcaba (caracterizat prin macrocefalie si multiple tumori benigne).
• RAD51C – Este localizata intr-o regiune (17q23) frecvent amplificata in tumorile de san, supraexpresia acestei gene avand un posibil rol in progresia tumorala. Mutatii in aceasta gena se asociaza cu aparitia unor fenotipuri diverse – Anemia Fanconi-like, cancer de san, cancer de ovar
• RAD51D – mutatii in gena RAD51D sunt asociate cu predispozitia pentru cancerul familial de san si ovar tip 4, afectiune caracterizata prin debutul timpuriu al simptomatologiei (deseori inainte de varsta de 50 ani), risc crescut de cancer bilateral si frecvent aparitia cancerului mamar la sexul masculin.

• SMAD4 – codifica pentru o proteina care actioneaza in caile de semnalizare intracelulara. Mutatiile de la nivelul genei SMAD4 se asociaza cu sindromul de telangiectazie – hemoragica ereditara, cu sindromul de polipoza colonica juvenila, colangiocarcinom si cu risc crescut pentru diferite alte tipuri de cancere.
• STK11 – peste 340 de mutatii in gena STK11 au fost descrise la pacientii cu sindromul Peutz-Jeghers, afectiune benigna gastrointestinala cu risc crescut de malignizare. Mutatii somatice in gena STK11 au fost de asemenea identificate la pacienti cu cancer de san, sau ovarian, colorectal, melanom malign, pancreatic, cervical, pulmonar non-microcelular.
• SUFU – codifica pentru o proteina implicata in dezvoltarea embrionara precoce. Mutatiile genei se asociaza cu sindromul Gorlin, aparitia meduloblastomului si al meningiomului
• TP53– gena supresor tumoral foarte importantă (“gardianul genomului”), controlează creșterea și proliferarea celulară. Mutații ale genei TP53 apar în cca 50% dintre toate cancerele

Gene incluse in panel in functie de tipul de cancer asociat:

 Cancer mamar: ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, CDH1, CHEK2, NBN, NF1, PALB2, PTEN, STK11, TP53

Cancere ginecologice: BRCA1, BRCA2, BRIP1, EPCAM, MLH1, MLH3, MSH2, MSH3, MSH6, PMS2, PTEN, RAD51C, RAD51D, STK11, TP53

Cancer de prostata: ATM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CHEK2, EPCAM, HOXB13, MLH1, MSH2, MSH6, NBN, PALB2, PMS2, RAD51C, RAD51D, TP53

Cancer colorectal: APC, ATM, AXIN2, BAP1, BMPR1A, CDH1, CHEK2, EPCAM, GREM1, MLH1, MLH3, MSH2, MSH3, MSH6, MUTYH, NTHL1, PMS2, POLD1, POLE, POT1, PTEN, SMAD4, STK11, TP53

Cancer gastric: APC, BMPR1A, CDH1, EPCAM, MLH1, MLH3, MSH2, MSH3, MSH6, MUTYH, NF1, PMS2, SMAD4, STK11, TP53

Cancer pancreatic: APC, ATM, BMPR1A, BRCA1, BRCA2, CDK4, CDKN2A, EPCAM, MLH1, MLH3, MSH2, MSH3, MSH6, PALB2, PMS2, SMAD4, STK11, TP53

Cancer de piele: BAP1, BRCA2, CDK4, CDKN2A, EPCAM, FLCN, MITF, MLH1, MLH3, MSH2, MSH3, MSH6, MUTYH, PMS2, POT1, PTCH1, PTEN, SUFU, TP53

Testul furnizeaza un rezultat comprehensiv cu informatii detaliate despre variantele detectate si implicatiile pentru pacient.

Specimen recoltat: saliva (kit-ul de recoltare este furnizat de laborator) 5.

Pregatire pacient –vor fi evitate:

• fumatul în ziua recoltarii;
• spalatul pe dinti inainte de recoltarea propriu-zisa;
• consumul de alimente si lichide cu 30 minute inaintea recoltarii;
• stres-ul si activitatea intensa cu 3 ore inaintea recoltarii5.

Metoda – NGS – secventiere de noua generatie5.

Raportarea si interpretarea rezultatelor

Vor fi comunicate mutatiile depistate.

Instrucțiuni de recoltare a salivei pentru myCancerRiskDNA – profil genetic extins evaluare risc cancer ereditar

 Nu mâncați, nu beți, nu fumați și nu mestecați gumă cu 30 MINUTE ÎNAINTE DE COLECTAREA PROBEI DE SALIVĂ.

 Tubul conține un stabilizator chimic lichid. Dacă lichidul intră în contact cu pielea sau cu ochii, clătiți imediat cu apă. A NU se înghiți.

Bibliografie 

1. Liang SB, Fu LW. Application of single-cell technology in cancer research. Biotechnol Adv. 2017
2. PR Web. Veritas Genetics Advances Access to Cancer Prevention with New Test for High-Risk Breast and Ovarian Cancer Patients. 2016. Available at: http://www.prweb.com/releases/2016/01/prweb13151942.htm. Accesse d January 8,
3. Desmond A, Kurian AW, Gabree M, et al. Clinical Actionability of Multigene Panel Testing for Hereditary Breast and Ovarian Cancer Risk Assessment. JAMA Oncol. 2015;1(7):943-51.
4. Van Cutsem E, Cervantes A, Nordlinger B, Arnold D ESMO Guidelines Working Group. Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2014;25 Suppl 3: iii1-9.
5. Laborator Synevo. Referintele specifice tehnologiei de lucru utilizate 2019. Ref Type: Catalog