I. Informaţii generale
I.1. Sindromul cancerului ereditar de sân şi ovar (HBOC – Hereditary Breast and Ovarian Cancer) reprezintă predispoziţia moştenită pentru cancerul de sân şi/sau ovar cauzată de mutaţii germinale patogene la nivelul genelor BRCA1 sau BRCA2 (BReast Cancer Associated).
Este cea mai frecventă formă de cancer ereditar de sân şi/sau ovar şi se caracterizează printr-un risc crescut de cancer de sân şi de ovar. De asemenea, este cunoscută implicarea genelor BRCA1/2 în predispoziţia pentru alte tipuri de cancere (de prostată, pancreatic, uterin, cervical, gastric, vezical, de duct biliar sau melanoame).
Această predispoziţie se identifică prin testarea genetică pentru mutaţii în genele BRCA1/2, iar pacienţii identificaţi cu mutaţii patogene beneficiază de screening şi metode de prevenţie menite să reduca riscul de a dezvolta HBOC.
I.2. Genele BRCA1 şi BRCA2 şi rolul lor
Persoanele cu mutaţii patogene în BRCA1/BRCA2 au un risc mai mare decât cel din populaţia generală de a dezvolta la un moment dat în viaţă un astfel de cancer (risc estimat până la 70 de ani):
| Tipul de cancer | Riscul in populaţia generală | Riscul mutaţional | |
| BRCA1 | BRCA2 | ||
| Cancer de sân | 12% | 50%-80% | 40%-70% |
| Al doilea cancer primar de sân |
3,5% in primii 5 ani
>11%
|
27% in primii 5 ani |
12% in primii 5 ani
40%-50% la 20 de ani
|
| Cancer ovarian | 1%-2% | 24%-40% | 11%-18% |
| Cancer de sân la bărbat | 0,1% | 1%-2% | 5%-10% |
| Cancer de prostată | 15%-18% | <30% | <39% |
| Cancer pancreatic | 0,5% | 1%-3% | 2%-7% |
I.3. Prevalenţa mutaţiilor BRCA1/2
I.4. Utilitatea testării
Importanţa testării rezidă în faptul că managementul unui pacient cu cancer de sân/ovar care prezintă mutaţii patogene în genele BRCA1/BRCA2 se va modifica foarte mult comparativ cu cel practicat în cazul formelor sporadice.
- Tratamentul va include molecule ce acţionează specific la nivelul căilor de semnalizare celulară implicate în activitatea genelor BRCA
- Prevenţia va include posibilitatea practicării mastectomiei profilactice sau ovarectomiei profilactice precum şi a chemoprofilaxiei cu tamoxifen
- Monitorizarea se modifică astfel:
- Evaluarea riscului relativ in cazul celorlalţi membrii ai familiei aflaţi la risc
Dacă persoana testată prezintă o mutaţie germinală patogenă în BRCA1/BRCA2, ceilalţi membrii ai familiei aflaţi cu risc crescut pot fi testaţi pentru a se verifica statusul de purtător al respectivei mutaţii patogene. De asemenea, managementul purtătorilor va fi modificat în sensul că monitorizarea va fi mai atentă şi va exista posibilitatea unei intervenţii precoce, dacă la un moment dat vor dezvolta HBOC.
- Consilierea genetică
Deşi ne-am aştepta ca fiecare purtător de mutaţie să aibă la rândul său un părinte afectat de o formă de cancer sau măcar purtător, acest lucru nu va fi o regulă în practică datorită următorilor factori:
II. Selecţia pacienţilor şi indicaţii de testare
Diagnosticul de HBOC se face prin testarea genetică pentru mutaţii în genele BRCA1/BRCA2. Selecţia pacienţilor care pot fi testaţi se face pe baza suspiciunii unei probabilităţi crescute de a identifica o mutaţie patogenă în funcţie de istoricul personal şi familial caracteristic şi de unele criterii clinice bine stabilite.
II.1. Selecţia pacienţilor
Investigarea riscului genetic (urmată de testarea pentru mutaţiile BRCA) este un proces în mai mulţi paşi care implică identificarea persoanelor cu risc crescut de a fi purtătoare de mutaţii patogene apoi consilierea genetică a acestora de către medicul genetician şi în final testarea genetică a persoanelor identificate a avea risc crescut.
Există următoarele situaţii în care o persoană poate beneficia de testare:
- Persoanele fără istoric personal de cancer de sân/ovar, dar care au o rudă afectată care poate fi testată. In acest caz testarea se va face mai întâi rudei afectate.
- Persoanele fără istoric personal de cancer de sân/ovar şi care nu au o rudă afectată care să poată fi testată, dar care solicită la cerere testarea genetică. In acest caz testarea genetică se va face direct solicitantului.
- Persoanele care au deja cancer sân/ovar pentru selecţia celor BRCA1/2 pozitivi.
II.2. Indicaţii de testare BRCA1/2
Estimarea probabilităţii crescute de a fi purtător de mutaţie se va face pe baza criteriilor de mai sus şi a istoricului personal sau familial (rude de gradul I, II sau III în aceeaşi linie parentală – maternă sau paternă) pentru oricare din următoarele caracteristici (conform ESMO – European Society of Medical Oncology, 2015 si ASCO – American Society of Clinical Oncology, 2015):
- Cancer de sân diagnosticat sub 50 de ani
- Cancere de sân primare multiple în acelaşi sân sau în ambii sâni
- Cancer de sân şi cancer de ovar
- Cancer de sân la un bărbat
- Cancer de sân triplu negativ (pentru receptorul de estrogen, receptorul de progesteron şi HER2/neu)
- Cancer pancreatic asociat cu cancer de sân /ovar prezent la aceeaşi persoana sau în aceeaşi linie parentala
- Evrei Ashkenazi în ascendenţă
- 2 sau mai multe rude cu cancer de sân sau o singură rudă cu cancer de sân, dar cu vârsta <50 ani
- 3 sau mai multe rude cu cancer de sân diagnosticat la orice vârstă
- Mutaţie patogena BRCA1/BRCA2 deja identificată in familie
III. Metoda
IV. Rezultate. Interpretare
Analiza va identifica mai multe mutaţii a căror semnificaţie clinică va fi interpretată de către medicul genetician, deoarece nu toate variantele detectate (mutaţii) sunt automat patogene. De asemenea, va furniza informaţii despre exonul în care se găseşte varianta, poziţia la nivel cromozomial, tipul de mutaţie (deleţie/inserţie/duplicaţie/SNV – Single Nucleotide Variant).
Interpretarea acestor rezultate este însă un proces complex care se bazează pe:
Rezultatul testului se raportează sub forma:
- pozitiv – semnifică identificarea de mutaţii patogene sau cu potenţial patogen. Identificarea unor astfel de variante este sinonimă cu riscul crescut de a dezvolta HBOC.
- varianta cu semnificaţie clinică incertă (VUS – variants with uncertain/unknown significance). Sunt variante referitoare la care nu există în momentul de faţă informaţii care să le coreleze cu HBOC.
- negativ – semnifică prezenţa doar a variantelor cu semnificaţie clinică benignă, fără mutaţii patogene. Este de menţionat faptul că rezultatul negativ nu exclude riscul de a dezvolta HBOC la persoanele cu indicaţii/istoric.
V. Management
Rezultatul interpretat necesită consiliere genetică posttestare. Explicarea rezultatului şi a consecinţelor sale este apanajul medicului genetician, iar managementul cazului posttestare va fi stabilit multidisciplinar într-o echipă care cuprinde medicul oncolog, chirurgul oncolog, medicul de familie, psiholog şi medicul genetician.
V.1. Consilierea genetică pre şi posttestare
Medicul genetician informează pacientul prin consilierea genetică pretestare asupra utilităţii şi aplicabilităţii testului, avantajelor, dezavantejelor şi riscurilor implicate, modalităţii de testare şi implicaţiilor medicale ale unui rezultat pozitiv sau negativ.
Consilierea genetică posttestare presupune prezentarea şi explicarea rezultatelor şi a consecinţelor acestora asupra posibilului risc de cancer pentru pacient şi rudele acestuia, discutarea riscului de transmitere a mutaţie la descendenţi precum şi expunerea planului de monitorizare, prevenţie şi/sau terapie pe termen lung.
Specimen recoltat – sânge venos.
Recipient de recoltare – vacutainer ce conţine EDTA ca anticoagulant.
Cauze de respingere a probei – folosirea heparinei ca anticoagulant; probe coagulate sau hemolizate.
Stabilitate probă – 7 zile la 2-8ºC.